암세포 잡는 ‘NK 세포치료제’ 개발 어디까지 왔나

 

암세포 잡는 ‘NK 세포치료제’ 개발 어디까지 왔나

 

NK 세포치료제 중요성·필요성 대두…연구개발 증가세 생명연, 제4세대 NK 세포치료 기술 개발 박차…NK 분화 극대화

 

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(사진제공=생명연)

불치병과 난치병에 대한 공포가 점점 사라지고 있다. 의학자 및 과학자들의 노력과 헌신이 생명연장의 꿈을 실현할 수 있도록 돕고 있기 때문이다. 이들은 반드시 극복해야 하는 병들, 그 중에서도 각종 암을 정복하기 위해 불철주야 연구실의 불을 밝히고 있다.

이들의 노력 중 체내 면역세포를 건강하게 만들어 치유력을 극대화하려는 시도가 눈길을 끈다. 특히 면역세포의 일종인 NK세포(Natural Killer Cell, 자연살해세포)에 대한 연구가 활발하다. NK세포는 암세포를 직접 찾아내 파괴하는 세포이기 때문이다. 암 정복의 날을 앞당길 수 있는 ‘NK 세포치료제’ 개발의 현주소를 살펴본다. (편집자주)

◇세포치료제의 개념

현재 암치료의 경우, 암의 상태에 따라 주로 수술치료, 항암제 치료, 방사선치료가 가장 많이 사용되나 불행하게도 생존율이 70% 수준에 머물고 있다. 많은 연구개발에도 불구하고 재발, 전이 등 난치성 암의 경우 치료율이 낮다. 특히 난치성 암 (폐암, 췌장암 등)의 생존율은 10%대에 머물고 있으나 이에 대한 적극적인 치료기술은 미비한 상태이다.

세포치료는 ‘세포의 조직과 기능을 복원하기 위해 살아있는 환자 자신이나 타인 또는 다른 동물의 체세포를 채취해 증식시키거나 줄기세포를 원하는 세포로 분화시키는 등의 일련의 행위를 통해 각종 질환을 치료하는 방법’이다. 적용범위가 넓고, 화상이나 암, 치매 등 각종 난치성 질환의 치료에 무한한 가능성을 가진 새로운 치료방법으로 최근 수년 사이에 집중적으로 조명을 받아 왔다.

특히 난치성 질환들에 대해 달리 대안이 없던 상황에서 세포치료는 신체 각 부위의 세포, 장기조직으로 분화해 그 기능을 대체하는 동시에 줄기세포의 응용과 그를 통한 재생의학의 발전으로 이어져, 의학적 의미 이외에도 생명공학 측면에서도 국가경쟁력의 핵심에 해당하는 전략적 산업으로 자리 잡아 가고 있다.

면역세포치료제 기술 분야는 삶의 질 향상을 지향하는 기술 분야인 생물의약품 분야의 최첨단 분야로, 이제까지의 전통적인 의약품과 비교해 생물의약품이 가져온 폭발적인 수요의 창출에 버금가는 난치성 질환 치료를 목표로 하는 새로운 맞춤의약 시장의 창출을 가져올 것으로 기대된다.

항암면역세포치료는 우리 몸에 있는 항암면역세포를 이용한 암치료 기술로, 암 특이적 면역반응을 유도하고 부작용이 적은 차세대 암치료기술로 각광받고 있다. 항암면역세포치료는 이러한 기존 치료에서 담당하기 어려운 경우인 즉, 수술로 제거하기 어렵거나 재발하기 쉬운 암의 경우 직접 항암면역세포를 이용해 재발이나 전이 암의 치료에 적극 활용할 수 있다.

현대 암환자들은 불행히도 NK세포의 수와 기능이 저하돼 있다. NK세포의 분화와 활성의 결함은 유방암, 흑색종암, 폐암 등 다양한 질병들과 관련돼 있음이 보고돼 이러한 질병들의 치료요법으로써 NK세포 치료법이 대두되고 있다. NK세포는 비 특이적인 암의 살상능력이 있어, NK세포의 살상능을 이용해 다양한 암 종에 대한 항암면역치료로 효과적으로 적용할 수 있다.

◇NK 세포치료제의 중요성·필요성

암세포는 면역세포의 공격을 회피하기 위한 전략으로 MHC-1(major histocompatibility-1, 주조직접합복합체-1)을 없애는 방법을 활용한다. 이를 통해 T세포의 인식과 공격으로부터 벗어날 수 있다. 하지만 NK세포는 이런 경우 암세포를 공격할 수 있다.

즉 인체 내에서 암세포의 상황에 따라 다른 두 종류의 면역세포가 서로 상호보완적으로 암세포를 없앨 수 있다. 특히 NK세포는 다른 특별한 자극이 없이 바로 암세포를 공격할 수 있는 다양한 살상물질을 가지고 있어, 최전방에서 바로 암 혹은 바이러스가 감염된 세포를 공격하고, 더불어 다른 면역세포 들에게 공격할 수 있는 신호물질을 전달한다. 이런 특징으로 암 치료에서 NK세포의 역할은 필수적이다.

더불어 NK세포는 자기 세포뿐이라 타인의 세포도 활용할 있는 특징이 있어 다양한 범위의 세포를 활용할 수 있는 장점이 있어 off-the-shelf (기성품) 치료제로 사용할 수 있다. 또 자가 및 동종 NK세포의 치료법을 극대화하기 위해 NK 세포의 활성화 유도 및 억제 인자를 제거할 수 있는 유전자 전달 시스템을 개발해 새로운 개념의 유전자면역치료제 개발 및 여러 암 치료에 대한 플랫폼 기술로의 활용이 가능하다.

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(사진제공=생명연)

◇NK 세포치료제의 국내외 동향

NK세포치료는 1980년 중반 Dr. Rosenberg이 처음 시도한 LAK 치료방법(암환자의 혈액을 바로 처리해 사용하는 방법)이 고안돼 시도됐으나 임상연구에서 성공하지 못했다. 후속 연구를 통해 그 이유가 암환자의 NK세포는 비활성이 됐음을 알게 됐고, 특히 분화되는 과정에서 많은 NK 세포가 비정상으로 분화되는 것(30% in AML, Nature Rev. Immunol. 2003)이 밝혀졌다.

이후 이를 개량하는 시도가 진행돼 NK 수용체 조절을 통한 항암력 증진과 사이토카인(cytokine)을 이용한 활성 개량기술이 개발돼다. 더욱이 2000년대 이후에는, T 세포는 할 수 없는, 다른 사람의 건강한 NK세포를 암환자 치료에 사용이 가능하게 됐다. 하지만 보다 넓은 범위의 적용과 근본적으로 분화를 조절하는 데는 문제가 남아있고 더불어 임상에 사용할 수 있는 충분한 수의 NK세포를 얻는 기술이 필요하게 됐다.

◇국내외 NK 세포치료제 연구개발 현황

능동적 면역치료에 사용되는 NK세포는 수지상 세포, 대식세포(macrophage), T세포와의 직접적 상호작용 및 사이토카인(cytokine)을 통한 간접적 상호작용을 통해 면역반응을 조절하는 핵심적 역할을 하는 것으로 밝혀지면서, 연구개발이 증가하고 있다.

NK Cell은 세포 표면의 다양한 활성화(activating) 또는 활성억제 (inhibitory) 수용체를 통해 표적세포(target cell)를 인식하고 이로써 유도되는 종합적인 신호전달균형에 의해 그 활성이 조절된다.

따라서 NK세포의 활성조절을 통한 항암치료법 개발을 위해서는 다양한 수용체의 조합을 이해하는 것이 필수적이고, 대표적인 치료법으로는 자가(autologous) NK세포치료법, 동종(allogeneic) NK세포치료법, Chimeric Antigen Receptor(CAR)-NK세포치료법 등이 있다. 이는 면역 세포에 특정 암 세포에 대한 항체가 발현되도록 조작해 특정암의 항원에 대한 타겟팅과 항암 효과를 증진시키는 연구이다.

노바티스는 가장 먼저 CAR-T세포치료제의 FDA의 허가를 받았다 (https://www.novartis.com, 2017). Kymriah(TM)(CTL019)는 어린이와 젊은 청년들의 B-cell ALL에 대한 치료 효능을 입증받아 허가를 받았다. 이들 환자에 대한 임상 결과 83% (52/63)에 해당하는 증상 개선율(관해율)을 보였고 펜실배니아 대학 팀과 공동으로 연구를 진행해 왔다.

길리아드는 두 번째 CAR-T세포치료제인 Yescarta의 FDA 허가를 받았다 (https://labiotech.eu, 2017). Yescarta는 B-cell non-Hodgkin lymphoma 환자의 치료에 적용점이 있고 Kite Pharma의 기술을 활용했다. Yescarta는 표준 치료법에 반응하지 않는 환자에 대한 한번 투여로 72%의 반응률과 51%의 완전 관해율을 관찰할 수 있었다. 현재 다양한 CAR 세포치료제의 임상연구가 전 세계에서 진행되고 있다. 2021년 3월 현재 CAR-T 세포치료제는 1,240건이 진행되고 있다.

NK세포도 특성상 좋은 CAR 치료제에 활용될 수 있고 CAR-T세포가 가지고 있는 cytokine-release syndrome을 줄일 수 있어 안전성에서 유리하다. 그러나 아직은 전 세계적으로 17건의 임상만 진행 중이다(ClincalTrials.gov, 2021).

현재 NK세포 임상을 진행하고 있는 기업은 녹십자 등 10여개가 있다. 최근 유전자/단백질 표적 치료제와 면역세포를 동시에 활용하는 연구가 활발히 진행되고 있다.

◇국내외 NK 세포치료제 기술이전 동향

2020년 11월에 사노피(Sanofi)가 동종유래(allogeneic) NK세포 기반 치료제 개발기업 키아디스(Kiadis)을 총 3억5900만 달러에 인수했다. 존 리드(John Reed) 사노피 글로벌 연구개발 책임자는 “다양한 암 종에 적용이 가능한 키아디스의 동종유래 K-NK세포 기술 플랫폼과 사노피의 면역항암 파이프라인이 시너지 효과를 낼 수 있을 것”이라고 말했다.

키아디스의 NK세포 치료제는 단독 또는 사노피의 치료제와 병용투여 하는 접근법으로 개발될 예정이다.

그 외 해외 기업 중 거대 제약회사인 Celgene의 자회사 Celgene Cell therapeutics는 태반 유래 NK세포를 개발해 오고 있다. 태반에서 유래한 줄기세포에서 NK 세포로 분화를 시킨 후 증폭 배양(일명 PNK)해 AML 등에 대한 임상을 수행한 바 있다.

이러한 기술을 기반으로 Sorento 등과 합작 설립한 Celularity에서는 혈액암 및 고형암을 대상으로 NK 단독 및 항체와의 병용으로 설계된 다양한 임상시험을 준비 중이다(https://celularity.com/pipeline/). 유사한 기술로 제대혈 유래 NK를 개발하는 Glycostem이 있으며, 이들 회사 모두 태반 또는 제대혈의 조혈모줄기세포를 NK로 분화시킨 후 증폭하는 방법으로 NK 세포치료제를 개발하고 있다.

국내에선 올해 1월에 GC녹십자홀딩스(GC Holdings)와 GC녹십자랩셀(GC LabCell)이 2019년 제대혈(umblicalcord blood, UCB) 유래 NK세포 치료제에 대한 독점 권리와 파이프라인을 이전하면서 미국 샌디에이고에 설립한 아티바 바이오테라퓨틱스(Artiva Biotherapeutics)가 미국 머크(MSD)에 총 18억달러8100만달러 규모의 기술이전 계약을 체결했다. 이번 계약에 따라 아티바와 미국 MSD는 총 3가지의 고형암을 타깃으로 하는 CAR-NK세포치료제들을 공동 개발할 계획이다

◇생명硏이 개발한 NK 세포치료제 연구개발 성과 및 특징

NK세포치료의 과제는, 양적으로는 임상에 적용할 수 있는 충분한 세포 수를 얻는 것이고 질적으로는 항암능력이 뛰어난 NK세포를 만드는 것이다. 한국생명공학연구원(이하 생명연)의 NK세포 치료기술은 제4세대 NK세포치료 기술로, 이미 성숙된 NK세포를 증폭하는 기술(1-3세대 치료기술)과 차별화 된다.

즉 성체줄기세포 분화를 이용하는 기술로 조혈줄기세포의 분화를 조절하는 독창적인 기술이다. 기존의 기술과는 다른 새로운 분화조절을 핵심기술로 활용해 다양한 분화과정을 거친 NK세포를 생산할 수 있는 기술로 수용체 발현을 조절해 NK 분화를 극대화하는 기술이다.

이를 통해 대량의 NK세포를 확보할 수 있었고 환자 투여에 활용했다(>1 x 108 NK세포/㎏). 또한 분화된 NK세포는 메모리 NK세포의 특징을 나타내 다량의 cytokine을 생성하고 활성이 높은 특징이 있다.

이를 바탕으로 해 비임상을 여러 암의 모델에서 수행해 NK세포의 항암효과를 측정했다. 이후 서울아산병원 혈액종양팀과 공동으로 공동임상연구실을 구축했고, 식약청의 승인 하에 암환자를 대상으로 연구자 임상을 진행했다. 이 연구들은 기초연구를 바탕으로 임상연구에 이르기까지 다양한 연구를 진행해 왔다.

생명연 면역치료제연구센터 최인표 박사팀과 서울아산병원 혈액내과 이규형 교수팀으로 이뤄진 공동연구진은 NK세포를 이용한 불응성 급성 골수성 백혈병(이하 백혈병) 효과에 대한 임상 2상 결과, 반일치 골수이식 후 NK세포를 투여할 경우 투여하지 않은 환자그룹에 비해 재발률이 절반 수준으로 낮았으며 환자 생존율은 3배 이상 현저히 증가됐음을 확인하기도 했다.

이는 미국골수이식학회지(Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2014 & 2016)에 발표된 바 있다.

생명연 김장성 원장은 “NK 세포치료제는 차세대 항암면역치료로 급부상하고 있으며, 특히 치료 비용측면에서 상업적으로 유리한 장점들을 가지고 있다”며 “생명연이 기술이전 기업과 향후 지속적인 기술 지원 및 협력을 통해 임상을 거쳐 신약개발을 성공하게 되면, 항암치료제 시장에 새로운 패러다임 전환을 가져올 수 있을 것으로 예상된다”고 말했다.

 

 

 

 

 

 

(출처:http://www.chungnamilbo.co.kr/news/articleView.html?idxno=605426)